Prototype 2 to gra akcji, której fabuła rozgrywa się czternaście miesięcy po wydarzeniach ukazanych z pierwszej części serii. Esencja rozgrywki pozostała ta sama - nadal poruszamy się swobodnie po mieście wykonując misje, kończące się niejednokrotnie pojedynkami z potężnymi bossami. Nasz bohater wciąż mutuje, zyskując coraz to nowe zdolności. Dzięki temu jest w stanie otoczyć się ochronną tarczą, wypuścić niebezpieczne macki, a nawet przemienić rękę w zabójcze ostrza… Akcja gry toczy się w Nowym Jorku czternaście miesięcy po wydarzeniach znanych z pierwszej odsłony serii. Gracz wciela się w postać Jamesa Hellera, który w wyniku epidemii stracił żonę oraz dziecko. Zdaniem herosa za całe zło, które go spotkało odpowiada Alex Mercer (protagonista pierwszego Prototype).
