Do wyboru masz 18 operatorów Rainbow Six, którzy mają największe szanse przeżycia najazdów. Każdy operator dysponuje specjalnym zestawem broni, gadżetów i umiejętności, które zna i się w nich doskonali. Po ukończeniu każdej misji operator awansuje, co przekłada się na poprawę jego statystyk oraz dostęp do nowego wyposażenia oraz atutów bojowych. Walka będzie toczona na 12 unikatowych mapach, prezentujących cztery regiony Stanów Zjednoczonych, w których generowane są proceduralnie wyzwania, wrogowie i skażenia, a trudność cały czas wzrasta wraz z nieustannie rosnącym zagrożeniem. Im bardziej się zagłębisz w teren, wędrując od śluzy do śluzy, tym lepsze nagrody zdobędziesz, ale też tym większe zagrożenie czekać będzie na twój oddział.
Operatorzy graczy, którzy nie dotrą do punktu ewakuacji, uznani zostaną za zaginionych w akcji i przez pewien czas nie będą dostępni w przyszłych misjach. Jedynym sposobem na to, by odzyskać zaginionego operatora, jest organizacja wyprawy ratunkowej na jednej z podmap, zanim pasożyty go dopadną. Pasożyt zwany Chimerą oraz jego rozwijające się Archaiki są wysoce zabójczymi i rozumnymi organizmami. Mierzyć się musisz z 10 rodzajami pasożytów, od przebiegłego Nabijacza po nieuchwytnego Dręczyciela i przyzywającego innych wrogów Apexa. Przetrwaj rozrost, strumień samoświadomej tkanki pasożytniczej, która rozprzestrzenia się w strefie zagrożenia, zmieniając otaczający was ekosystem w taki sposób, by dawał coraz większą przewagę Archaikom.
